Basisdefect

Onderzoek om het basisdefect aan te pakken

Met de ontwikkeling van Kalydeco (VX-770), een middel dat de basisfout kan herstellen bij een kleine groep mucopatiënten, werd de hoop dat we de ziekte effectief zullen kunnen stoppen, of minstens toch verergering tegengaan, reëel.

Wereldwijd zijn onderzoekers op zoek naar oplossingen om de ziekte aan de basis aan te pakken, wat uiteindelijk moet leiden tot genezing of tenminste het stoppen en voorkomen van ziekte en achteruitgang bij muco. Gentherapie was lang de enige hoop op een meer fundamentele oplossing, maar de laatste jaren werd er enorme vooruitgang geboekt in het onderzoek naar herstel van het muco- of CFTR-eiwit of chloorkanaal.

 

Het basisdefect bij muco

Mucogen, CFTR-eiwit, mutatie, chloorkanaal... in een notendop!

Figuur 1: CFTR-gen-mutatie

Mucoviscidose wordt veroorzaakt door een afwijking in een gen (=erfelijk deeltje waarmee je eigenschappen doorgeeft). Een foutje in een gen (gen-afwijking of gen-defect) wordt mutatie genoemd.

Figuur 2: Defect CFTR-eiwit

Het gen-defect bij muco zorgt voor problemen op vlak van de vorming en de werking van het CFTR-eiwit (CF= muco; CFTR= Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator).

Figuur 3: Defect zoutwatertransport 

Bij gezonde mensen vormt het CFTR-eiwit in de celwand van o.a. de longen en de pancreas (= alvleesklier) een kanaaltje, dat als een poortje werkt waardoor chloor naar buiten gaat. Deze kanaaltjes noemt men CFTR-, zout- ofchloorkanaaltjes.

Deze kanaaltjes staan o.a. in voor het transport van zout in en uit de cel (uit je scheikundelessen herinner je je misschien nog dat zout samengesteld is uit chloor en natrium). Bij muco wordt dit chloorkanaal niet of niet goed gevormd, het geraakt niet tot in de celwand, of het poortje gaat niet goed open.

Zout en water kunnen daardoor niet goed uitgewisseld worden.

Figuur 4: Taai slijm

Er komt te weinig water in de slijmlaag die de cellen bedekt, met als gevolg het typische taaie slijm, dat de verschillende kanalen in de longen en pancreas blokkeert en o.a. infectie en spijsverteringsproblemen veroorzaakt.

Als je de vorming en de werking van dit CFTR-eiwit of chloorkanaal zou kunnen herstellen, zou je dus de ziekte kunnen stoppen of tegenhouden! Jammer genoeg is dit niet zo simpel.... Verschillende muco-mutaties leiden tot verschillende problemen bij de ontwikkeling en werking van het CFTR-eiwit. Er werden ondertussen al bijna 2000 muco-genafwijkingen ontdekt, waarvan een deel muco kunnen veroorzaken. Die worden onderverdeeld in 5 à 6 grote groepen. Voor de verschillende groepen mutaties wordt gezocht naar verschillende oplossingen.

De meest voorkomende muco-mutatie wordt delta F508 (F508del) genoemd.

 

Muco-mutaties

In de luchtwegen en andere organen die slijmen en sappen afscheiden, zoals de pancreas, is er bij muco dus een verstoord zout-water transport met de typische taaie slijmen tot gevolg.

Op de tekening zie je een uitvergrote cel van de binnenkant van een luchtweg in de longen. Als het CFTR- of chloorkanaal goed gevormd wordt, laat dit kanaaltje of poortje chloor door. Dit chloor trekt water aan, maakt het slijm vloeibaar zodat dit door de beweging van trilhaartjes vervoerd kan worden en zo helpt om alle vuile deeltjes, zoals stof en bacteriën, kan mee verwijderen.

 

 

 

CFTR- of muco-mutaties worden ingedeeld in 6 klassen, naargelang hun invloed op de aanmaak en werking van het CFTR-eiwit of chloorkanaal.

 

De eerste cel in de figuur hierboven is een normale, 'gezonde' cel. 

Klasse I: geen aanmaak: de aanmaak van het CFTR-eiwit wordt gestopt, daarom wordt dit ook stopmutatie genoemd (mutaties bevatten 'nonsens' mutaties (ook 'prematuur stopcodon mutaties' genoemd; eindigend op X bv G542X, R553X, W1282X)

Klasse II: afbraak: het eiwit bevat een fout en wordt afgebroken door de kwaliteitscontrole in de cel. De aanmaak van het chloorkanaal wordt dus onderbroken voor het de celwand kan bereiken. De meest voorkomende mutatie, F508del zit in deze klasse.

Klasse III: geen functie: er wordt voldoende eiwit aangemaakt, maar het eiwit werkt niet: het chloorkanaal gaat niet open. Deze mutaties worden 'gating-mutaties' genoemd, met als belangrijkste vertegenwoordiger G551D

Klasse IV: minder functie: het CFTR-kanaal is te nauw. Er kan per tijdseenheid weinig chloor door.

Klasse V: minder aanmaak: er wordt minder, maar wel normaal CFTR aangemaakt. De 'Hollandse' mutatie A455E is hier een voorbeeld van.

Klasse VI: niet stabiel in celwand: het eiwit blijft niet stabiel in de celmembraan, het wordt te snel 'gerecycleerd'.

 

Onderzoek

In de hele wereld worden er nu al testen met medicatie uitgevoerd bij steeds grotere groepen patiënten met verschillende mutaties en de eerste resultaten zijn hoopgevend!

Na het nieuws dat Vertex, een Amerikaans bedrijf, als eerste een bruikbaar middel ontwikkelde om het defect bij één bepaalde muco-mutatie te herstellen, werd onze hoop dat in de nabije toekomst mucoviscidose zal kunnen overwonnen worden steeds meer gewettigd. Kalydeco (VX-770) is nu al beschikbaar voor mensen met de G551D mutatie. In België zijn er echter slechts een paar mensen met muco die deze mutatie hebben. Maar Kalydeco lijkt nu ook goed te werken bij mucopatiënten met andere zogenaamde 'gating-mutaties' dus we hopen dat binnenkort een iets grotere groep patiënten van het middel zal kunnen genieten. Er werd in 2013 een groot onderzoek met een combinatie van Vertex-middelen opgestart bij 500 mucopatiënten met de meest voorkomende mutatie, 508del.

Het zal zeker nog een tijd duren voor er middelen voor de verschillende soorten muco-gendefecten zullen beschikbaar zijn, maar deze vooruitgang is zeker hoopgevend.